Vid Ferdinands död 1516 ärvdes tronen i hans rike Aragonien av dottern Juana. Hennes sinnessjukdom, troligen schizofreni, gjorde att hon inte klarade befattningen som regent. Ferdinand och Isabellas dotterson Carlos I från kungahuset Habsburg i Österrike fick därför sköta regerandet i praktiken. Han var under åren 1516–1556 mer känd som den tysk-romerske kejsaren Karl V, inte att förväxla med Karl den store. Carlos I kom till Spanien som kung 1517 utan att tala spanska och med honom startade Habsburgs dynastin i Spanien.
Han abdikerade 1556 då han svårt giktbruten och sjuk drog sig tillbaka med sina religiösa grubblerier till klostret Yuste Extremadura, där han dog den 21 september 1558. Under honom som kejsar Karl V och än mer under hans son Felipe II (1556–1598) utvecklades Spanien till en världsmakt.
Felipe II:s rike var världens mäktigaste med över 20 miljoner undersåtar bara i Europa. Det dröjde emellertid inte länge förrän detta väldiga rike började knaka i fogarna. Felipe II:s fanatiska katolicism och protestantismens framgångar i norra Europa (år 1560 var de starkaste makterna i Europa – Spanien, Frankrike och Österrike – katolska) ledde till ett förödande krig i Nederländerna (nederländska frihetskriget). Felipe II dog den 13 september 1598 vid 71 års ålder och efter 42 år vid makten.
Arvsföljden efter Felipe II blev problematisk och höll på att åstadkomma ett hastigt slut på Habsburgsdynastin. Sedan kungens ende son i första äktenskapet hade dött fick han bara flickor och de fick inte regera. Först i sitt fjärde äktenskap fick han äntligen en ny son som blev hans efterträdare. Under 1600-talet miste Spanien alltmer sin ledarställning i Europa. När det trettioåriga kriget, som varade mellan 1618–1648, slutade med westfaliska freden, fick Spanien lämna ifrån sig Holland. Och 1668, efter 88 år som spansk besittning, fick Portugal åter tillbaka sin självständighet. Spanien och Portugal skulle aldrig mer komma att förenas, trots att spanjorernas dröm om en återförening med Portugal som en enhet i de traditionella regionerna kom att bli kvar ända till vårt århundrade.
Den sista habsburgska kungen Carlos II var mentalt utvecklingsstörd och dog i november 1700, bara drygt 30 år gammal. Han hade i sina två äktenskap inte fått några barn, så det fanns plötsligt ingen arvtagare till den spanska tronen och därmed var Habsburgdynastin i Spaniens historia slut.
Bourbonerna kommer till makten
Nu började en frenetisk maktkamp om den spanska tronen. Felipe IV, Carlos II:s far, hade i sitt testamente föreskrivit att om inga barn föddes i sonens äktenskap, skulle rätten till tronen gå till kejsaren Leopold av den österrikiska släkten Habsburg. På så sätt hade kung Felipe IV försäkrat sig om att makten skulle stanna i släkten. Den franske kungen krävde dock att kronan skulle sitta på en fransman genom ingifte i den spanska kungafamiljen. Frankrike var nu dessutom ansett som Europas bäst organiserade land och det var ett bra argument för att ha en fransman på tronen.
Efter en hänsynslös maktkamp bestämde sig den svårt dödssjuke kungen att gå förbi både habsburgarna och Ludvig XIV och gav tronen till en helt neutral fransk adelssläkt. Tyvärr dog denne tronpretendent inom kort. Till slut utnämnde kungen, på sin dödsbädd och efter kraftig övertalning från ärkebiskopen av Toledo, kardinal Portocaverro, den franske hertigen av Bourbon, Filip av Anjou, till kung av Spanien.
Arvtagaren till det spanska riket var endast 17 år gammal och sonson till Ludvig XIV och hans spanskfödda drottning María Teresa. Han kröntes i Madrid till Felipe V.
Den siste spanske habsburgske kungens död gav upphov till ett storkrig, det spanska tronföljdskriget, som inleddes 1701 och slutade först 1713 genom freden i Utrecht. Nu bestod riket Spanien i Europa bara av landet på den Pyreneiska halvön. Stormaktstiden i Europa var definitivt slut.
Detta blev början på bourbonernas dynasti som i direkt nedstigande led når fram till dagens kung, Felipe VI. Felipe V byggde under sin regeringstid det nuvarande kungliga slottet, Palacio Real i Madrid. På grund av en obotlig sinnessjukdom tvingades emellertid kungen att abdikera till förmån för sin son, som blev krönt till Ferdinand VI. Sinnessjukdomen gick emellertid i arv till den nya kungen som redan efter 13 år fick lämna över kronan till sin bror, som tog namnet Carlos III. Nu kom äntligen en riktig kung, varken sinnessjuk eller religiöst grubblande. Carlos III är en av de bästa kungar som Spanien någonsin har haft. Han gjorde mycket för Madrid och förvandlade staden till en modern europeisk huvudstad.